Embora as células Th2 sejam as cels. T mais freqüentemente estudadas na asma, há outras céls. T que podem influenciar a inflamação nas vias aéreas. As céls. Treg (p.ex. CD4+CD25+, ou célula Treg natural, e Tr1 e Th3, chamadas céls. Treg adaptativas) são geralmente específicas para alergenos e produzem citocinas inibitórias, tais como IL-10 e o fator de transformação do crescimento-beta (TGF?). As céls. Th3 Têm papel importante na imdução de tolerância a antígenos alimentares no trato gastrointestinal. As céls. Treg que produzem IL-10 são encontradas em alta freqüência no sangue periférico de indivíduos saudáveis não alérgicos, mas são raras em indivíduos alérgicos. Por outro lado, indivíduos alérgicos têm mais céls. TCD4+ helper 2 (Th2) produtoras de IL-4 quando comparados com indivíduos não alérgicos.

Há um outro tipo de cel. T CD4+ que parece ter um papel crítico na asma, a célula natural killer-T (NKT). As céls. NKT constituem um subgrupo de linfócitos que expressam características das céls. NK e de céls. T convencionais. Elas foram inicialmente descritas e associadas a hiperresponsividade brônquica (HRB) em modelos animais. O Prof. Dale Umetsu (Escola de Medicina de Harvard), apresentou em duas oportunidades distintas, dados novos relativos a participação de céls. NKT na patogênese da HRB e da asma (AB) em seres humanos.
As céls. NKT podem ser CD4+ ou duplo-negativas (CD4-CD8-). Nos seres humanos um subconjunto pequeno de céls. NKT expressa o marcador CD8 (CD4- CD8+). Ao contrário das céls. NK, que não têm os receptores da célula T (TCRs), as céls. NKT expressam TCRs, e a maioria delas expressa o mesmo TCR, chamado não variante (V?14 nos ratos e V?24 nos seres humanos). Ao contrário dos TCRs das céls. T CD4+ convencionais, que reconhecem peptideos no contexto de moléculas da classe II do MHC em céls. apresentadoras de antígenos, os TCRs de céls. NKT reconhecem antígenos glicolipídicos no contexto da molécula CD1d, um peptídeo MHC classe I like. Uma característica importante das céls. NKT é que, quando elas são ativadas através deste TCR não variante, produzem rapidamente grandes quantidades de interleucinas, de forma muito mais rápida do que as céls. T convencionais. Esta característica confere às céls. NKT a capacidade de amplificar rapidamente respostas imunes adaptativas, ao ativar céls. T, céls. NK, macrófagos e céls. B.

Como as céls. NKT produzem quantidades grandes de IL-4 e IL-13, o seu papel no desenvolvimento da asma foi estudado primeiramente em modelos animais. Céls. NKT de ratos foram estimuladas com ?-galactosilceramida, um glicolipídeo ativador do TCR não variante de céls. NKT, e os mesmos desenvolveram HRB após provocação. Ratos CD1d -/- (incapazes de ativar céls. NKT), sensibilizados com ovalbumina ou com ?-galactosilceramida, não desenvolveram hiperresponsividade brônquica (HRB) quando submetidos a broncoprovocação. Em outro modelo murino, onde faltava o TCR não variante nas céls. NKT, também não houve desenvolvimento de HRB, indicando que as céls. NKT são necessárias para o seu desenvolvimento.

Em relação as céls. NKT humanas, já se demonstrou que é possível antígenos ambientais glicolipídicos ativarem-nas. Por exemplo, antígenos bacterianos isolados de Sphingomonas podem ativar céls. NKT humanas. Além disso, demonstrou-se também que as céls. NKT humanas podem reconhecer lipídeos de pólen da árvore do cipestre, o que sugere que céls. NKT que reconhecem alergenos ambientais podem ter um papel importante na asma humana.

O prof. Umetsu relatou recentes resultados de seus estudos em seres humanos. Quatorze pacientes adultos com asma persistente moderada a grave foram estudados. Dez pacientes estavam em uso de corticosteróides inalatórios (CI) para controlar seus sintomas (VEF1 médio=84%), e 4 pacientes não tinham recebido CI por mais de 3 meses antes do estudo (VEF1 médio=71%). Setenta e um porcento dos pacientes eram atópicos (testes cutâneos positivos para alérgenos ambientais) Seis indivíduos saudáveis formaram o grupo controle, e todos realizaram broncoscopia com biópsia brônquica e coleta de lavado broncoalveolar (BAL). Aproximadamente 15% das céls. do BAL dos pacientes com asma foram identificadas como linfócitos T CD4+. As céls. no BAL foram marcadas utilizando o complexo CD1d com ?-galactosilceramida, que se liga especificamente ao TCR não variante de céls. NKT, ou com um anticorpo (6B11), que reconhece a região CDR3 da cadeia alfa do TCR não variante de céls. NKT humanas. Nos 14 pacientes com asma, 45% a 85% das céls. T CD4+ eram céls. NKT, e o percentual de céls. NKT no BAL correlacionou-se diretamente com a gravidade da asma nos pacientes estudados. Para confirmar os resultados observados pela citometria de fluxo, os espécimes de biópsia dos pacientes com asma também foram examinados. Os resultados encontrados na microscopia foram similares aqueles obtidos na citometria de fluxo com as céls. do BAL. Os controles sadios não tiveram virtualmente nenhuma célula NKT no BAL, assim como outro grupo controle com inflamação da via aérea (pacientes com sarcoidose), onde predominaram céls. Th1 produtoras de IFN-?, mas nenhuma célula NKT.

Estes estudos confirmaram que as céls. NKT, expressando o TCR não variante, estão presentes nos pulmões dos pacientes com asma, e sugerem que a sua presença nos pulmões é muito específica para s asma, mas não têm nenhum papel em outro modelo de doença inflamatória pulmonar, a sarcoidose.

Embora o número de céls. NKT estivesse aumentado nos pulmões dos pacientes com asma, não havia nenhuma mudança significativa no número e no fenótipo das céls. NKT no sangue periférico desses pacientes. Aproximadamente a metade das céls. NKT no sangue periférico dos asmáticos era CD4+, e quase a outra metade era duplo-negativa, com uma população pequena CD8+. Esta distribuição foi a mesma para os indivíduos normais e para os pacientes com sarcoidose. Entretanto, no BAL dos pacientes com asma, mais de 90% das céls. NKT eram CD4+. As céls. NKT do BAL de pacientes com asma produziram rapidamente grandes quantidades de IL-4 e IL-13, e pequena quantidade de IFN-? após estimulação ex vivo. Em contraste, as céls. NKT do sangue periférico desses mesmos pacientes produziram um perfil irrestrito de citocinas. Estes dados em conjunto sugerem que há um recrutamento ou expansão preferencial do subconjunto de céls. NKT CD4+ nos pulmões dos pacientes com asma, e que essas células NKT (CD4+) produzem citocinas de perfil Th2 em grande quantidade.

Considerando que as céls. NKT são hiporresponsivas, ou mesmo resistentes aos efeitos dos corticosteróides, quando comparadas aos eosinófilos e céls. T CD4+ convencionais, sua presença, ativação e correlação com a maior gravidade da asma, sugeridos neste estudo, trazem a necessidade de se buscar alternativas terapêuticas que focalizem seu efeito neste grupo celular em pacientes com asma, especialmente aqueles com maior gravidade e baixa resposta aos corticóides inalatórios. O prof. Umetsu citou o DPPE-PEG, inibidor seletivo de céls. NKT, que inibiu a produção de IL-4 por céls. NKT, mas não inibiu as céls Th2 em cultura, e bloqueou o desenvolvimento de HB em ratos sensibilizados.

Entretanto, novas terapias para a asma dependerão da conclusão de mais estudos sobre as céls. NKT, incluindo estudos para compreender as interrelações entre estas células e as céls. T CD4+ convencionais, e como elas são ativadas por substâncias endógenas e exógenas em seres humanos.

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